湖南省藥品監督管理局

關于加強藥品共線生產監督管理的通知

一、落實藥品上市許可持有人主體責任

持有人應建立貫穿藥品全生命周期的共線生產質量管理體系,加強藥品共線生產管理,對持有品種共線生產可行性和可控性負主體責任,采取有效的風險控制措施,最大限度降低藥品共線生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險,充分保障藥品質量安全。

持有人、藥品生產企業(以下簡稱企業)應系統梳理和分析所有車間生產線上的共線生產情況,包括商業化藥品、臨床試驗用藥品、非商業化生產規模的試制樣品、工藝驗證引入的模擬物料等,特別是存在特殊品種共線生產的情況;對照國家藥監局發

布的《藥品共線生產質量風險管理指南》,對藥品共線生產質量風險進行全面排查,對藥品共線生產風險評估不充分、設備清潔驗證不合理、清潔操作規程不具體、清場不徹底的,應及時采取糾正預防措施,防止污染和交叉污染。

二、加強藥品共線生產管理

(一)企業應加強藥品共線生產風險評估和清潔驗證,確定多產品共線的可行性及控制措施的適用性;應科學應用并持續改進風險管理,風險控制措施要與風險級別相適應;要對涵蓋藥品研發、技術轉移、藥品生產和上市后階段全生命周期共線管理情況進行定期審核和回顧分析,科學評估交叉污染途徑的影響因素及控制措施執行情況;要密切關注技術進步和更新的法規要求、行業或檢查規范等,及時審核回顧共線生產策略及清潔驗證狀態,及時識別新的風險點,采取適宜的風險控制措施,確保共線生產風險及清潔效果持續處于受控狀態。

(二)法律、法規、規章和國家標準明確使用獨立或專用的廠房、設施、設備的,企業應當嚴格按照法規規定要求執行,不得通過質量風險評估來規避法規規定要求。應注意激素類與非激素類產品不能共線生產、β-內酰胺類和非β-內酰胺類藥品不能共線生產等。新建車間生產線擬計劃多品種共線生產的,要根據物料和藥品特性、工藝路線、生產規模等充分評估共線生產可行性,進行系統化設計,有效控制與廠房設施設計、設備系統選型、日常監測等方面相關聯的交叉污染風險。

(三)已有生產線上新增商業化生產藥品、處方及生產工藝變更、設備設施變更、臨時引入非商業化品種或發生其他重大變更時,企業應評估現有清潔方法的適用性和引入新產品對現有清潔驗證的影響,如變更影響清潔工藝已驗證狀態,需要對清潔工藝進行必要的再開發及再驗證,并重新進行共線生產風險評估,根據評估結果更新糾正和預防措施。

(四)持有人對委托生產藥品的共線生產可行性和可控性負主體責任,在質量協議中明確雙方共線生產相關責任義務。在同一生產線生產其他產品的,持有人和受托生產企業應當根據《藥品共線生產質量風險管理指南》,制定可行的污染控制措施,排查污染和交叉污染風險。受托生產企業應根據委托生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素,全面綜合擬共線生產的其他產品的藥理毒理或基于健康的暴露限度、廠房、生產設施設備以及現有清潔方法等,確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性,并有相應的報告。持有人應當審核批準共線生產風險評估報告,定期對受托生產企業執行污染控制措施的情況進行檢查,并根據風險評估情況設置必要的檢驗項目、開展檢驗,確保藥品質量安全。任何一方發生可能影響受托生產藥品質量的變更時,應及時書面告知對方。持有人應全面評估變更對委托生產藥品帶來新污染和交叉污染的影響,按程序審核批準變更申請、報告;要對可能與共線生產相關聯的不良反應和投訴進行匯總分析,并定期反饋給受托生產企業。

(五)受托生產企業在同一生產線上接受多個不同持有人委托生產同一品種的,應對不同持有人的相同品種的處方、生產工藝、質量標準(包括中間過程控制標準)、原輔包材供應商等進行核查對比,重點關注處方、生產工藝(包括過程控制參數)、物料供應商等差異以及產品工藝與生產線的適應性;要按照不同品種進行生產管理,加強崗位操作人員培訓,加強原輔包以及生產過程管控,避免混淆、差錯,確保生產過程合法合規,保障藥品質量安全。

(六)對存在配伍禁忌如有相畏、相殺、相惡、相反作用的中藥,應盡量避免共線生產。含毒性藥材或飲片的品種,藥材加工炮制應使用專用設施設備,含毒性較大飲片的制劑,應盡可能使用專用設備,并制定嚴格的檢測標準和可接受標準。含礦物類或其他含重金屬中藥材的產品,需科學評估對后續產品影響,如檢測以毒理學數據為基礎,結合殘留物的暴露情況和臨床用藥劑量,確定重金屬及有害元素殘留限度。對含有揮發性成分的中藥產品應重點考慮揮發對中藥有效性的影響,同時考慮揮發性成分油溶特性,評估清潔溶劑適用性、設備內表面殘留等引起的交叉污染;對檢測指標成分含量較低,檢測方法靈敏度低,當無法直接檢測殘留物的限度時,可以選擇其他具有代表性的參數進行測試,制定相應的限度標準,并對檢驗方法進行確認和驗證。含易染色的特殊性藥材的,應開發合適的清潔方法和評價方法,目視干凈為清潔的最低標準。

三、加強藥品共線生產監管檢查

藥品監管部門進行許可檢查、依申請藥品GMP符合性檢查時,要將藥品共線生產管理和交叉污染的風險管理措施落實情況作為重點內容,對企業藥品共線生產風險評估報告、設備清潔驗證、共線生產管理制度等文件進行詳細審核和檢查,在檢查報告中記錄相關情況并提出明確意見。對藥品共線風險控制不到位的,及時予以指出并提出整改要求,不符合法定要求的,堅決不予通過。

藥品監管部門在日常監督檢查、有因檢查中,應加大共線生產監督檢查力度,重點關注中藥提取共線生產,中藥化藥共線生產,高風險產品共線生產,含特殊藥品共線生產,多個原料藥共線生產,中試產品、臨床試驗用樣品與商業化產品共線生產等。要結合品種特性、工藝和預定用途等,重點檢查藥品共線生產風險評估報告的可行性、設備清潔的有效性、清潔操作規程的可操作性、清場的徹底性,并在檢查報告中記錄相關情況。對檢查中發現風險評估不充分、清潔驗證不合理、清場不徹底的,及時采取風險控制措施,存在違法違規行為的,依法予以立案查處。

          湖南省藥品監督管理局

           2024年1月18 日