北京市醫療器械產品清洗過程確認

 檢查指南(2024版)

 醫療器械生產過程中由于生產環境、原材料、生產工藝、人員等原因,往往不可避免地帶入一些污染物。企業如采用清洗方式對污染物進行控制,應當對產品的清洗過程進行確認。本指南所述的清洗是利用液體介質按照一定的程序除去產品上的顆粒物、微生物、化學試劑殘留等污染物,以保證產品最終滅菌或消毒效果的過程。企業采用其他方式清洗的,可參照本指南。

 產品清洗過程確認是通過適宜的方法采集足夠的數據,以證明按照規定方法清洗后的產品,能持續穩定地達到預期的清洗效果。為了避免產品清洗后被再次污染,減少滅菌前微粒污染及初始污染菌,企業在進行確認時還應當考慮并確認清洗后產品的干燥、初包裝封口等環節,本檢查指南未包含該部分內容。

 本檢查指南旨在幫助北京市醫療器械監管人員增強對醫療器械產品清洗過程及工藝確認的認知和掌握,提高全市醫療器械監管人員對產品清洗過程確認的監督檢查水平。同時,為醫療器械生產企業開展產品清洗過程確認提供參考。

 本指南中涉及或引用的國家相關法律、法規、規章、標準、檢查指南等發生內容或效力變化時,要以當時執行的最新版為準。必要時,北京市藥品監督管理局應重新研究修訂,以確保本指南持續符合要求。

 一、適用范圍

 本檢查指南適用于使用前需滅菌或消毒產品的清洗過程確認,給出了產品清洗工藝應當考慮的因素、過程確認的流程及要求。

 本檢查指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實施醫療器械注冊質量管理體系現場核查、醫療器械生產許可現場核查、醫療器械生產監督檢查等涉及醫療器械清洗過程確認檢查的參考資料。

 二、檢查要點

 (一)清洗過程及過程確認應當考慮的因素

 對于確定的產品,清洗效果取決于清洗的過程。生產企業應當根據產品的生產工藝及污染情況,選擇適宜的清洗工藝,必要時可分階段清洗,但應當確認各階段的清洗工藝。生產企業在選擇產品清洗工藝及過程確認時應當考慮以下方面:

 1.產品的污染

 應當結合生產工藝分析評價各階段的污染源,并評價由此可能帶來的污染及污染程度。應當針對不同的污染采取適當的方式,使其污染程度減少至可接受水平。

 2.清洗方法的選擇

 清洗方法的選擇一般應當考慮產品的材料、結構、生產工藝、生產環境以及清洗需要達到的效果等方面。醫療器械產品常見的清洗方法有手工清洗、自動化清洗,以及兩種方法的結合。這兩種清洗方法在實際生產中應用廣泛。手工清洗方法主要是手工持清洗工具,按照預定的要求清洗產品。常用的清洗工具一般有刷子、尼龍清潔塊以及能噴灑清洗劑和淋洗水的噴槍等。自動清洗方法是由自動化的專門設備按照一定的程序自動完成整個清洗過程的方式。常見的有超聲波清洗、高壓噴淋清洗等。由于手工清洗時,不同人員間存在一定的個體差異,而導致清洗工藝存在一定的不可控性,因此條件允許時應當盡量采取自動清洗方式。手工清洗時,應當評價影響清洗效果的各種因素,如果明確了可變因素,在清洗驗證過程中應當考慮相應的最差條件。

 3.清洗過程的環境要求

 應當根據產品的生產工藝、預期用途等確定清洗過程所在生產環境,且環境級別的設置應當符合相關法規中的具體要求。對于無菌和植入性醫療器械,末道清洗過程的環境控制應當符合無菌和植入性醫療器械附錄的相關要求。對于產品非末道清洗過程(如粗洗),其所在的生產環境無特殊要求,可根據產品要求確定適宜的生產環境。

 4.清潔劑的選擇

 清潔劑應當能有效溶解污染物、不腐蝕清洗設備及醫療器械產品,并且本身易被清除。建議使用專用的清潔劑,一般不使用家用清潔劑。應當明確清潔劑的名稱、主要成份、清洗濃度及配制該清潔劑的方法。必要時,可驗證或評價清潔劑殘留量是否在允許的限度內。生產企業還可根據污染物和產品材質的性質自行配制清潔劑。

 5.清洗溶劑

 醫療器械產品清洗過程中最常用的溶劑是水,包括純化水、注射用水等。末道清洗過程使用水作為溶劑時,應當符合相關法規和標準要求。由于特殊結構、化學性能、污染物性質等因素,也可能使用有機溶劑,常見的有酒精等揮發性良好、毒性低的溶劑。

 6.常見的清洗過程參數

 (1)清洗次數;

 (2)清潔劑的品種及清洗用濃度;

 (3)清洗溶劑,如純化水、注射用水、酒精等;

 (4)清洗時間;

 (5)清洗溫度;

 (6)水量和/或水位;

 (7)一次清洗產品的最大數量及擺放方式;

 (8)清洗介質使用次數;

 (9)超聲波頻率(超聲波清洗方法);

 (10)水壓及流速(高壓噴淋方法)。

 7.典型型號的選擇

 產品的清洗過程確認可選取有代表性產品的典型型號進行。代表性產品及典型型號的選擇應當考慮不同產品的材質、結構、加工工藝、生產環境、供應商等因素。當引入新產品時,需評價該產品是否適用于清洗過程;必要時,應當開展再確認。

 8.接受準則及檢測方法

 生產企業根據產品的具體情況自行確定運行確認及性能確認的檢測項目以及檢測樣品的抽取方式和數量。一般情況下,不宜只選擇目測觀察一項。常見的檢查項目有:

 (1)目測觀察。應當無明顯油漆、油脂、焊劑、焊渣、熱處理或熱成型氧化皮、灰塵、垃圾、金屬或磨料顆粒和廢屑,無明顯損傷。目測觀察應當在一定光照度下進行,包括通常的和補充的照明;使用的燈具應可防止操作人員被檢驗物品表面的強光炫目。必要時,目測觀察應當輔以管道鏡、鏡子或其他輔助工具,檢查難以看到的表面。

 (2)擦拭試驗。用潔凈、不掉絨的淺色無塵擦拭布等,以高純度的溶劑潤濕(但不要飽和),以評價不可直接目測觀察的表面潔凈度。

 (3)產品清洗后生物負載的檢測。檢測方法可參照《中華人民共和國藥典》(2020年版)或《醫療保健產品滅菌 微生物學方法 第1部分:產品上微生物總數的確定》(GB/T 19973.1-2023)檢測清洗產品的初始污染。

 (4)產品微粒污染檢測(產品有微粒限度要求時)。有行業標準要求的,執行行業標準,如《一次性使用麻醉用過濾器》(YY 0321.3-2022)。無標準要求的,可參照《中華人民共和國藥典》(2020年版)或《醫用輸液、輸血、注射器具微粒污染檢驗方法》(YY/T 1556-2017)中有關不溶性微粒檢查法的方法檢測清洗產品的微粒。

 (5)其他項目,如清潔劑殘留檢測、清洗前后清洗用水微粒或pH變化等。

 (二)清洗過程確認的相關要求

 清洗過程確認應當證明清洗過程在一定的清洗過程參數范圍內能夠持續穩定達到預期的清洗效果。

 1.工作小組

 應當成立過程確認小組并明確小組成員的職責。小組成員一般來自研發、生產、質量、設備等管理部門。過程確認小組應當制定過程確認方案并按照方案完成確認工作,形成確認記錄和確認報告。

 2.確認方案一般包括如下內容:

 (1)驗證目的;

 (2)適用的產品范圍、進行過程確認的典型產品以及選擇理由;

 (3)過程確認小組成員組成及各自的職責;

 (4)所采取的清洗流程及清洗方法;

 (5)需確認的清洗過程參數;

 (6)檢測項目、方法、抽樣原則及可接受準則;

 (7)所要使用的設備、設施清單(包括稱量、監控和記錄設備)以及其校準狀態;

 (8)應當保留的記錄。

 3.過程確認環節及要求

 一般分為安裝確認(IQ)、運行確認(OQ)、性能確認(PQ)三個過程。

 (1)安裝確認(IQ)是指有客觀證據支持,即正確地考慮到所有符合廠商規格的過程設備和輔助安裝系統的主要布置和設備供應商的說明。一般應當包括以下內容:

 1)清洗過程的環境應當符合要求;

 2)清洗過程中選用的清潔劑和清洗溶劑應當符合要求;

 3)清洗過程不會對產品性能、其他工序及潔凈室環境造成污染;

 4)使用的清洗設備應當具有工作電源等安裝條件、說明書等隨機文件,以確保清洗設備可按照設定參數正常運行;

 5)使用自動化設備清洗的,還應當同步做好與自動化清洗設備配套控制系統的確認;

 6)手工清洗的,應當確認具備清洗工具;

 7)操作人員和檢測人員的培訓及資格確認。培訓內容一般應當包括清洗設備操作規程和檢驗相關要求,適用時還應當包括潔凈室相關管理制度、產品清洗等方面的內容;

 8)編制產品清洗過程有關的設備操作與維護規程。

 (2)運行確認(OQ)是指通過客觀證據,確認使產品符合所有預期清洗效果的過程參數控制范圍。

 1)設備可以按照預定設計的參數運行;

 2)選取代表性產品的典型型號,通過參數確認來建立適宜的清洗過程參數。一般通過最差清洗過程參數組合來清洗,產品應當達到清洗效果且不應當有損傷;

 3)驗證產品清洗過程有關操作規程的適用性;

 4)應考慮對挑戰性情況的驗證,如最高/最低溫度,最長/最短清洗時間,最多/最少清洗次數,最高/最低清潔劑濃度等,以及斷電等突發情況所造成影響的驗證。

 (3)性能確認(PQ)是指通過客觀證據,證明在規定的條件下,通過清洗過程能夠連續地清洗出符合所有預定要求的產品。

 1)性能確認應當使用常規工藝下生產的產品,執行常規工藝的清洗參數;

 2)用于清洗過程性能確認的批次生產的關鍵物料應當由批準的供應商提供,否則需評估可能存在的風險;

 3)最終確定清洗過程的具體方法及工藝參數,確定相關操作規程。

 4.再確認

 為了確保工藝處于受控狀態,一般應當在以下情況時進行再確認:

 (1)經過一定周期;

 (2)發生影響產品質量的重大變更,如產品結構、材質、生產工藝、生產環境、原材料供應商、清洗設備等發生變更;

 (3)有新產品出現,且不能被原有的典型型號覆蓋。

 應當對再確認的必要性進行評價并形成文件,如果不需要對所有清洗過程確認環節重新進行確認的,再確認時可以僅就需要再確認的環節進行確認。如對于一臺新購買的清洗設備,應重新進行安裝確認,運行確認和性能確認均可以借鑒已有的數據;對于產品結構、原材料等發生變更的,可以不再進行安裝確認,但應重新進行運行確認和性能確認;對于一定周期后進行再確認的,可以不再進行安裝確認和運行確認,但應重新進行性能確認,性能確認達不到要求時應重新做運行確認和性能確認。由于很多微小變動會對過程的確認狀態帶來累積性影響,宜考慮對清洗過程進行周期性確認或評審。

 5.當有充分的積累數據可供使用時,可以采用回顧性驗證,開展回顧性驗證應具備以下條件:有足夠連續批次合格數據;有經過驗證的檢驗方法,有以數值表示的檢驗結果,檢驗結果可以進行統計分析;有完整的生產批記錄,記錄中工藝條件記錄明確且有關于偏差的分析說明;有標準化的生產控制過程,并持續處于受控狀態。如果這些數據只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數據,那么這些數據不宜作為回顧性驗證的依據。

 6.在產品質量監測過程中應當采用持續監測工藝參數的方法支持產品清洗過程處于受控狀態。當趨勢出現漸進性變化時,應當進行評估,必要時可采取相應的措施確保清洗過程處于受控狀態。

 (三)應當形成的文件

 1.應參照本指南關于“清洗過程確認的相關要求”中對確認方案內容的要求,形成相關文件。

 2.驗證過程中應當保留的記錄(含環境監測、清洗用水監測的記錄)或相關記錄的可追溯信息。

 3.驗證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等。

 4.經批準的驗證報告,其中至少明確最終確定的過程參數。

 5.根據確認結果形成的清洗操作規程。

 附件:參考資料

附件

 參考資料

 1.《國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械的公告》(2015年第101號)

 2.《國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械的公告》(2015年第102號)

 3.《中華人民共和國藥典》(2020年版)

 4.《醫療保健產品滅菌 微生物學方法  第1部分:產品上微生物總數的確定》(GB∕T 19973.1-2023)

 5.《一次性使用麻醉用過濾器》(YY 0321.3-2022)

 6.《醫用輸液、輸血、注射器具微粒污染檢驗方法》(YY/T 1556-2017)

 7.《質量管理體系過程確認指南》(GHTF第3工作組)

 8.《藥品生產驗證指南》(2010)

 9. Cleaning Validation Guidelines(FDA)

 10. Standard Practice for Cleaning, Descaling, and Passivation of Stainless Steel Parts, Equipment, and Systems(ASTM A380/A380M-2017)